Waarom worden niet alle mutaties kanker?

Luister ook naar de podcast met laureaat Colinda Scheele. Die vind je onderaan dit artikel, of in je favoriete podcast-app zoals op Spotify.

Stemmen op Colinda Scheele of een van de andere laureaten kan via de poll onderaan dit artikel. Of klik hier om direct naar de poll te gaan.

Weefselvernieuwing en -veroudering gaan gepaard met de opeenstapeling van mutaties in gezonde weefsels die kanker kunnen veroorzaken. Toch vormen deze gemuteerde cellen zelden tumoren, wat betekent dat een mutatie of een combinatie van mutaties onvoldoende is om een tumor te vormen. Er moeten dus beschermingsmechanismen bestaan die het ontstaan van kanker voorkomen, al blijven die nog grotendeels onbekend.

Colinda Scheele van de KU Leuven onderzoekt samen met haar team die beschermingsmechanismen in borstweefsel. ‘We zijn vooral geïnteresseerd in de fase net voor er van kanker sprake is’, vertelt ze. ‘We willen weten wat er in het weefsel aanwezig moet zijn om de vorming van een tumor mogelijk te maken. En waarom dat vaak niet gebeurt.’

In borstweefsel ontdekte het team dat er drie mechanismes zijn die voorkomen dat mutaties in het borstepitheel ontaarden in tumoren. Het eerste is te danken aan de organisatie van het borstweefsel. ‘Borstweefsel bestaat maar voor een tiende uit langlevende voorlopercellen die zorgen voor de vernieuwing van het weefsel’, zegt Scheele. ‘De overige negentig procent zijn kortlevende cellen die na verloop van tijd automatisch verdwijnen. Het voordeel daarvan is dat als mutaties in borstweefsel ontstaan, ze dat in negen op de tien gevallen doen in kortlevende cellen en bijgevolg vanzelf verdwijnen.’

Daarbovenop is er de invloed van wat remodellering wordt genoemd, het feit dat borstweefsel de hele tijd van vorm verandert onder invloed van hormonen. ‘Borstweefsel ziet eruit als een vertakte boom’, zegt Scheele. ‘Onder invloed van hormonen krijgen die takken in de loop van de menstruele cyclus zijtakjes. Maar als daar geen zwangerschap op volgt verdwijnen die ook weer. Door dit mechanisme kunnen cellen met een mutatie eerst wel een beetje groeien, maar gaan ze vaak ook weer verdwijnen.’

Als je nu pech hebt, kan het ook zijn dat de groei van die zijtakjes plaatsvindt op een plek met mutaties en het weer verdwijnen van de zijtakjes op een plek zonder mutaties, waardoor die gemuteerde cellen niet verdwijnen en er een veld van gemuteerde cellen ontstaat. ‘Dit stukje weefsel is dan niet meer helemaal gezond, maar is ook nog geen tumor’, vertelt Scheele. ‘Gelukkig voorkomt de buisstructuur van het weefsel dat deze cellen zich verder verspreiden.’

Triggers

Het team ontdekte dus dat de natuurlijke groei en afbraak van borstweefsel tijdens de menstruele cyclus een rol speelt in de eliminatie van mutante cellen in het gezonde weefsel. Maar ook dat dit mechanisme niet waterdicht is. Er kan nog altijd een versnelde uitbreiding van een minderheid van mutante cellen optreden die uiteindelijk tot grote kolonies van mutante cellen in het borstweefsel kunnen uitgroeien, waaruit op termijn kanker kan ontstaan.

Daarom probeerden de onderzoekers uit te vissen in welke gevallen er dan toch kanker ontstaat. Ze ontdekten dat er in weefsel waarin een heel veld van gemuteerde cellen zit, er vaak ook al tumorletsels aanwezig zijn. ‘Waarschijnlijk betekent dit dat er in die velden iets gebeurt dat die gemuteerde cellen ertoe aanzet om uiteindelijk toch een tumor te vormen’, vertelt Scheele. ‘Daarom probeerden we te achterhalen welke triggers die letsels doen ontstaan.’

Een van de mogelijke triggers is wat er bij een zwangerschap verandert. ‘Wanneer je zwanger bent, vormt het borstweefsel zich om tot een soort van melkfabriek’, vertelt ze. ‘Dit brengt veranderingen teweeg in de vorm, functie en differentiatie van de cellen. We ontdekten dat deze veranderingen in sommige gevallen inderdaad een trigger kunnen zijn voor de vorming van tumoren, maar dat ze ook voor de complete genezing van het gemuteerde weefsel kunnen zorgen. En dat welke kant het uiteindelijk uitgaat erg afhangt van de combinatie van de mutatie en de trigger. We willen nog onderzoeken of ook een hoog BMI en lokale inflammatie een trigger kunnen zijn voor de ontaarding van mutante cellen.’

Een bijkomend probleem is dat weefsel waarin velden met mutante cellen voorkomen er op een scan gezond uitziet en ook goed blijft functioneren, wat betekent dat de cellen niet worden opgemerkt. ‘Op dit moment kunnen we die cellen wel opsporen door een biopt van het weefsel te nemen, maar een biopt nemen van iemand die gezond is doe je niet’, vertelt Scheele. Daarom zijn we ook op zoek naar manieren om die cellen toch te kunnen opsporen, omdat hun aanwezigheid wel een verhoogd risico op borstkanker kan betekenen.’

Een van de manieren die het team onderzoekt is of er in tepelvocht aanwijzingen te vinden zijn die op de aanwezigheid van mutante cellen kunnen wijzen. ‘Als er mutante cellen of hele vroege tumorcellen in het weefsel aanwezig zijn, dan scheiden die andere factoren uit dan gezonde cellen’, vertelt Scheele. ‘Het is onze hypothese dat die stoffen ook in het tepelvocht terug te vinden zijn. Als dat klopt, dan kunnen we op die manier vroeg detecteren dat er bij een persoon een verhoogd risico is dat er iets misloopt in het weefsel.’

Het team haalde bij muizen een paar microliter tepelvocht uit de klierbuisjes en ging daarin op zoek naar afwijkende eiwitten en stofwisselingsproducten. De eerste resultaten waren veelbelovend: ze vonden verschillen die kunnen wijzen op de aanwezigheid van cellen die de potentie hebben om kanker te worden.

Effectievere chemo

Bijzonder hoopgevend is ook dat het team ontdekte hoe ze chemotherapie bij borstkanker effectiever kunnen maken. ‘De meeste vrouwen die borstkanker krijgen, zijn postmenopausaal’, vertelt Scheele. ‘Maar er zijn ook heel wat vrouwen die borstkanker krijgen wanneer ze nog jong zijn en wel nog menstrueren. We weten dat er in gezond borstweefsel meer opbouw is van de zijtakjes in de eerste helft van de cyclus, en meer afbraak in de tweede helft. Eenzelfde soort groei en regressie vonden we in borsttumoren onder invloed van de hormonale cyclussen. Omdat chemotherapie voornamelijk een effect heeft op actieve delende cellen, onderzochten we of het zin had om de chemotherapie toe te dienen in het stadium van de hormonale cyclus waarin de meeste celdeling plaatsvond.’

Bij muizen bleek dat de respons op de therapie inderdaad groter was in de eerste helft van de menstruele cyclus. ‘We hebben dat ook retrospectief nagegaan bij vrouwen, door na te gaan wie de chemo wanneer kreeg en wat de respons op de behandeling was. En ook daar zagen we dezelfde correlatie. We zijn nu een studie aan het opzetten om dat effect nog beter te testen door vrouwen op te volgen terwijl ze behandeld worden.’

Bio

Colinda Scheele (1989) studeerde Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Utrecht, en promoveerde aan het Nederlands Kanker Instituut bij prof. Jacco van Rheenen waar ze onderzoek deed naar de stamcellen in borstweefsel. Direct na het behalen van haar doctoraat in 2020 werd ze benoemd als groepsleider bij het VIB Centrum voor Kankerbiologie. Daarnaast is ze assistent-professor aan het Departement Oncologie van de KU Leuven sinds 2021.

Beluister de podcast met Colinda Scheele