Wat leert het lezen van het coronavirusgenoom ons?

Vorige maand besliste de federale overheid dat het genoom van het SARS-CoV-2-virus op grotere schaal in kaart moet worden gebracht. Op dit moment wordt volgens viroloog Steven Van Gucht (Sciensano) voor een vierhonderdtal positieve tests per week het genoom uitgelezen. Het streefdoel is om 2 procent van alle positieve stalen te analyseren. Dat zijn er momenteel ongeveer 2.000 per dag.

Wat kunnen we daaruit leren? ‘Twee procent van de positieve stalen analyseren – representatief verdeeld over de regio’s en leeftijden – moet ons inzicht geven in de verspreiding van nieuwe virusvarianten, zoals de ‘Britse’ variant B.1.1.7’, zegt Van Gucht. ‘Er zijn aanwijzingen dat die besmettelijker is, maar hoe zich dat vertaalt naar de Belgische context is onduidelijk. B.1.1.7 heeft zich in het Verenigd Koninkrijk en Ierland snel verspreid, maar het is moeilijk te bepalen in hoeverre dat te maken heeft met de lossere maatregelen. Het kan evengoed louter een gevolg zijn van de genetische aanpassingen die het virus een selectief voordeel opleveren.’

De beslissing om 2 procent van de positieve tests te sequencen is niet zozeer ingegeven door wat nodig is. ‘Het is wat op dit moment haalbaar is’, zegt biostatisticus Geert Molenberghs (KU Leuven en UHasselt). ‘Stel dat het bij 1 procent van de besmettingen om de Britse variant gaat, is de kans groot dat je met die willekeurige sampling niets vindt. Vanaf een aandeel van 2 procent is de kans al behoorlijk groot dat je B.1.1.7 oppikt.’

Op het precieze aandeel van nieuwe virusvarianten in het totale aantal besmettingen zit wat onzekerheid. ‘Wanneer het in 10 procent van de positieve gevallen om de Britse variant gaat, en je onderzoekt 2 procent van de gevallen, dan heb je 95 procent kans dat je een waarde tussen de 6 en 14 procent vindt’, rekent Molenberghs voor. Om te beslissen over eventuele extra maatregelen, zijn die exacte cijfers niet cruciaal. ‘Sowieso is het sequencen een traag proces, dat zeven à tien dagen per staal in beslag neemt’, zegt Van Gucht. ‘Voor acute beslissingen moeten we ons nog steeds laten leiden door epidemiologische data als het aantal besmettingen en het reproductiegetal.’

Inmiddels is zowel de Britse als een Zuid-Afrikaanse variant van het nieuwe coronavirus al meermaals aangetroffen bij mensen die niet hebben gereisd. Dat wijst op circulatie onder de bevolking. ‘Dan maakt het niet zoveel uit om hoeveel procent van de gevallen het precies gaat’, zegt Molenberghs. ‘Geen tijd verliezen is de boodschap, want het kan bijzonder snel gaan. Als je twijfelt tussen wachten of handelen, kies dan voor handelen.’

Speciale gevallen

Naast de basissampling worden gericht ‘speciale gevallen’ verder onderzocht. Bijvoorbeeld bij onverklaarbaar explosieve uitbraken, waarbij er een vermoeden is dat er een besmettelijkere virusvariant in het spel is. De standaardtest waarmee een covid-besmetting wordt vastgesteld, geeft ook al een hint. De test zoekt naar drie stukjes RNA uit het virusgenoom. Doordat de Britse variant een aantal mutaties in één van die drie genen heeft opgestapeld, geeft de test een negatief resultaat voor het gen in kwestie – het S-gen. De andere twee stukjes RNA detecteert de test wel. ‘Zo’n afwijkend resultaat kan op besmetting met de Britse variant wijzen’, zegt Van Gucht. ‘Maar ook andere virusvarianten hebben mutaties in het S-gen. Verder onderzoek is dus nodig.’

Bij grote uitbraken kan genoomanalyse helpen om de verspreiding te reconstrueren. ‘Het coronavirusgenoom is zo’n 30.000 basen lang. Bij elke vermeerdering kunnen er mutaties optreden en bij SARS-CoV-2 zijn er dat gemiddeld twee per maand. Op basis daarvan kan je verwantschappen en transmissiekettingen in kaart brengen. Gaat het bij een explosieve uitbraak in een woonzorgcentrum over één variant, of zijn meerdere varianten toevallig tegelijk binnen geraakt?’

Welke gevallen komen nog voor sequencing in aanmerking? ‘Een lang aanslepende infectie kan het virus toelaten zich lang in het lichaam te vermeerderen en mutaties op te stapelen’, zegt Van Gucht. ‘Mogelijk is de Britse variant – met uitzonderlijk meer dan twintig mutaties – op die manier kunnen ontstaan in patiënten met een onderdrukt immuunsysteem. Het is dus interessant het genoom van het virus in zo’n geval te bestuderen. Dat geldt ook wanneer behandelingen niet aanslaan. Dat kan erop wijzen dat het virus zich genetisch heeft aangepast, door mutaties op de plaatsen waar virusremmers of antistoffen binden.’

Voorlopig is beslist om alles samen – basissampling plus speciale gevallen – maximaal duizend stalen per week te sequencen, weet Van Gucht. ‘We hoeven niet alle varianten te kennen. Vooral de dominante varianten en tendensen zijn belangrijk. Over het precieze aantal te sequencen genomen is nog geen definitieve beslissing genomen.’

Toenemende mutatiedruk

Van Gucht wijst op het groeiend belang van genoomonderzoek naarmate meer mensen gevaccineerd zijn. ‘Als de vaccinatiegraad toeneemt, neemt ook de druk toe op het virus om te muteren. Tot nog toe was die druk laag, omdat het virus in vrijwel iedereen een geschikte gastheer vond. Het risico bestaat dat het virus muteert op plaatsen waar de antistoffen binden. Er zijn een twintigtal antistofbindende plaatsen op het stekeleiwit, sommige belangrijker dan andere. Zeker wanneer gevaccineerde mensen toch besmet worden, moeten we die virussen goed karakteriseren en eventueel verder onderzoeken. Als zo’n virus kan ontsnappen aan de immuniteit en bovendien dominant dreigt te worden, kan het nodig zijn om de vaccins aan te passen. Die evoluties moeten we goed opvolgen.’