Wat is remdesivir, en hoe werkt het tegen SARS-CoV-2?

Sinds begin mei 2020 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het gebruik van remdesivir toegelaten voor gehospitaliseerde patiënten met ernstige COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019). Uit de initiële resultaten blijkt dat het toedienen van remdesivir, bij deze patiënten, leidt tot een 31% snellere “time to recovery”. “Time to recovery” is een term die beschrijft hoelang het duurt vooraleer een patiënt uit het ziekenhuis kan ontslagen worden of geen medische zorgen meer nodig heeft [1]–[4]. Met andere woorden; een kortere “time to recovery” betekent een sneller herstel.

De goedkeuring betreft een voorlopige emergency use authorization (EUA), wat betekent dat het geneesmiddel enkel in strikte omstandigheden mag gebruikt worden. Momenteel wordt extra onderzoek uitgevoerd om de optimale dosis, therapieduur en ongekende nevenwerkingen te identificeren [2].

Om welke patiënten gaat het?

“Ernstige COVID-19” wordt gedefinieerd als patiënten die nood hebben aan invasieve mechanische ventilatie en/of Extra Corporele Membraan Oxygenatie (ECMO). ECMO wil zeggen dat de patiënt zich bevindt in een situatie waarin de hart- en longfunctie tijdelijk worden overgenomen door een extern apparaat [2]. In tegenstelling tot de FDA, heeft het European Medicines Agency (EMA) op 11 mei 2020 beslist om het gebruik van remdesivir ook toe te laten bij patiënten met mildere COVID-19. Dit houdt in dat ook patiënten onder niet-invasieve ventilatie (bijvoorbeeld via een masker) of additieve zuurstof (via een neusbril) remdesivir kunnen krijgen [5].

Hoe werkt remdesivir?

Om in aantal te kunnen toenemen, moeten virussen er eerst in slagen hun eigen genetisch materiaal te kopiëren. Virussen maken hiervoor gebruik van bepaalde eiwitten waaronder “polymerases”, deze polymerases kunnen onderverdeeld worden in verschillende subtypes.  Het coronavirus, SARS-CoV-2, maakt gebruik van een “RNA-afhankelijk RNA-polymerase”. “RNA” wijst op het type genetisch materiaal, genaamd “ribonucleïnezuur” of “RiboNucleic Acid”[6]. Gezien de cruciale rol van dit polymerase in de levenscyclus van SARS-CoV-2, vormt het zich een logisch farmacotherapeutisch doelwit. Ook andere gekende virussen, zoals het Ebola virus, maken gebruik van dit polymerase. Dit verklaart waarom remdesivir de vermenigvuldiging van verschillende types virussen zou kunnen afremmen/blokkeren [7].

Remdesivir wordt rechtstreeks in de bloedvaten (intraveneus) toegediend en is strikt genomen een prodrug. Een prodrug is een geneesmiddel dat, eenmaal in het lichaam, nog omgezet moet worden tot zijn actieve vorm. Na activatie, functioneert remdesivir als een nucleotide-analoog; wat betekent dat remdesivir een bouwsteen van het SARS-CoV-2 genetisch materiaal nabootst. Aangezien het virale RNA-polymerase slecht kan discrimineren tussen de “echte” en “valse” bouwstenen, worden ook deze “valse” bouwstenen ingebouwd in het viraal genetisch materiaal. Dit resulteert in een blokkering van het verdere kopieerproces [7]–[9].

De zoektocht naar een optimaal medicijn is complexer dan hier beschreven staat. Logischerwijs proberen ook virussen zich te beschermen tegen de werking van dergelijke medicijnen. Eén van deze werkingsmechanismes bestaat uit het gebruik van proofreading exoribonucleases; dit zijn eiwitten die de genetische structuur controleren en foute bouwstenen kunnen verwijderen[10].

Verder onderzoek naar de exacte werking, effectiviteit en veiligheid van remdesivir blijft noodzakelijk. Dagelijks worden de werking en veiligheid van remdesivir door onafhankelijke instellingen opnieuw geanalyseerd. Zo volgt ook het EMA de verdere data op de voet [11]. Dit om ten allen tijde de veiligheid van de patiënt te blijven waarborgen.

Referenties:

[1]        “NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19 | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases.” https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19 (accessed May 09, 2020).

[2]        “Gilead’s Investigational Antiviral Remdesivir Receives U.S. Food and Drug Administration Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19.” https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/5/gileads-investigational-antiviral-remdesivir-receives-us-food-and-drug-administration-emergency-use-authorization-for-the-treatment-of-covid19 (accessed May 09, 2020).

[3]        “Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19.” https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19 (accessed May 09, 2020).

[4]        Y. Wang et al., “Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial,” The Lancet, vol. 0, no. 0, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.

[5]        “EMA recommends expanding remdesivir compassionate use to patients not on mechanical ventilation | European Medicines Agency.” https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-expanding-remdesivir-compassionate-use-patients-not-mechanical-ventilation (accessed May 12, 2020).

[6]        C. J. Gordon et al., “Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency,” Journal of Biological Chemistry, p. jbc.RA120.013679, Apr. 2020, doi: 10.1074/jbc.ra120.013679.

[7]        E. P. Tchesnokov, J. Y. Feng, D. P. Porter, and M. Götte, “Mechanism of inhibition of ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir,” Viruses, vol. 11, no. 4, Apr. 2019, doi: 10.3390/v11040326.

[8]        M. Wang et al., “Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro,” Cell Research, vol. 30, no. 3. Springer Nature, pp. 269–271, Mar. 01, 2020, doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.

[9]        W. Yin et al., “Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir,” Science, p. eabc1560, May 2020, doi: 10.1126/science.abc1560.

[10]       M. L. Agostini et al., “Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease,” mBio, vol. 9, no. 2, Mar. 2018, doi: 10.1128/mBio.00221-18.

[11]       “EMA starts rolling review of remdesivir for COVID-19 | European Medicines Agency.” https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-remdesivir-covid-19 (accessed May 10, 2020).