In welke mate is kanker het gevolg van toeval?

Beeld: Microscopische weergave van borstkankercellen.

Kanker is het gevolg van een combinatie van spontane mutaties die met de jaren ontstaan - noem het maar ‘pech’ - en blootstelling aan kankerverwekkende stoffen in de omgeving, zoals tabak, ultraviolet licht of soms virussen. Maar over de relatieve bijdrage van toeval - in vergelijking met meer expliciete oorzaken - wordt al jaren heftig gediscussieerd.

Het onderscheid is van belang vanwege de implicaties voor kankerpreventie: als een vorm van kanker voornamelijk veroorzaakt wordt door toxische blootstelling, dan moet de volksgezondheid zich concentreren op strategieën om die blootstelling te voorkomen. Maar als kanker voornamelijk het gevolg is van toevallige mutaties, dan kan er weinig worden gedaan om het te voorkomen en kunnen de inspanningen in plaats daarvan beter worden gericht op vroegtijdige opsporing en behandeling.

Een team van onderzoekers heeft deze voortdurende controverse nu met een zekere mate van wiskundige exactheid aangepakt. Biostatisticus en evolutiebioloog  Jeffrey Townsend en Vincent Cannataro van Emmanuel College en Jeffrey Mandell van Yale bedachten een methode geïnspireerd op evolutionaire modellen van natuurlijke selectie in wilde populaties om te kwantificeren hoeveel elke zogenaamde puntmutatie, of verandering in een enkele DNA-letter, in een tumor bijdraagt aan de groei ervan.

Opstapeling

Binnen een tumor zijn er gewoonlijk veel genetische mutaties, maar slechts een klein deel daarvan drijft de groei van de kanker aan. De rest zijn onschadelijke mutaties. Met behulp van eerdere kennis over de specifieke mutatiepatronen die worden veroorzaakt door blootstelling aan kankerverwekkende stoffen zoals tabaksrook of UV-licht, konden de onderzoekers schatten welk deel van de drijvende mutaties werd veroorzaakt door kankerverwekkende stoffen en welk deel het gevolg was van toevallige veranderingen in het DNA die optreden bij de normale celdeling. In de studie, verschenen in Molecular Biology and Evolution van 26 april, gebruikten de onderzoekers deze methode om de oorzaken van puntmutaties in 24 belangrijke kankertypes te onderzoeken. Voor elk type konden ze schatten hoeveel kankerveroorzakende mutaties verband hielden met pech. Net als in epidemiologische studies ontdekten ze dat melanomen en long-, blaas- en baarmoederhalskanker grotendeels zijn toe te schrijven aan blootstelling aan kankerverwekkende stoffen zoals UV-licht, tabak en het humaan papillomavirus, terwijl hersen- en ruggenmergtumoren, glioma's genaamd, en prostaattumoren, adenocarcinoma's genaamd, meestal het resultaat zijn van intrinsieke mutaties die zich met de leeftijd opstapelen.

De studie ‘is een stap voorwaarts omdat het een betere beoordeling mogelijk maakt van de specifieke bijdrage van roken, UV, enzovoort ten opzichte van drijvende mutaties’, zegt James DeGregori, kankeronderzoeker aan de University of Colorado, die niet betrokken was bij de studie. ‘Laten we zeggen dat je een longkanker hebt met vijf drijvende mutaties, dan kan je zeggen: 'Deze drie hebben duidelijk de signatuur van het roken, dus ze zijn direct veroorzaakt door het roken'.

‘Er zijn in de loop der jaren veel zijsporen genomen’, zegt kankeronderzoeker en oncoloog Rameen Beroukhim van het Dana-Farber Cancer Institute, die niet betrokken was bij de nieuwe studie, omdat mensen ervan uitgingen dat vaak gemuteerde genen in een bepaald type kanker moeten bijdragen aan de ontwikkeling van de kanker - om er vervolgens achter te komen dat die mutaties slechts voorbijgangers waren. Het is belangrijk om de handtekeningen van verschillende mutatieprocessen te begrijpen, maar therapeutisch gezien zijn Beroukhim en zijn collega's geïnteresseerd in de kleine subset van mutaties die de kanker doen groeien.

Herschikkingen

Om deze reden is het moeilijk om de definitieve oorzaken van een bepaalde kanker vast te stellen. En tot nu toe was de discussie vooral gericht op risicofactoren - geschat op basis van bevolkingsgemiddelden - die zouden kunnen hebben bijgedragen tot de ontwikkeling van een tumor. Townsend zegt dat de nieuwe benadering van zijn team kan worden gebruikt om de precieze oorzaken van de drijvende mutaties in de tumor van een bepaalde patiënt vast te stellen en zo een nauwkeuriger antwoord te geven op een van de moeilijkste vragen waarmee patiënten en artsen worstelen na een kankerdiagnose: ‘Waarom ik?’

Een belangrijke opmerking bij de studie is dat de onderzoekers zich alleen hebben gericht op mutaties in afzonderlijke letters, of nucleotiden, van het DNA, en niet op grote herschikkingen van chromosomen of toenames van kopieën van een gen die vaak voorkomen in cellen wanneer ze carcinogeen worden. De reden daarvoor is dat de onderzoekers geen manier hadden om het selectieve effect van die grote mutaties in hun evolutionaire modellen te kwantificeren, hoewel zij nu werken aan methoden om dat probleem aan te pakken.

Deze grote mutaties zijn niet verwaarloosbaar in de genomen van kankercellen: in sommige kankersoorten ondergaat één op elke 10 miljoen nucleotiden een puntmutatie, maar is één op de drie betrokken bij chromosomale herschikkingen of toenames in het aantal kopieën, aldus Beroukhim. Toch is het onduidelijk hoeveel deze grote herschikkingen bijdragen aan de groei van kanker, omdat ze nog moeten worden gekwantificeerd voor individuele kankers.

Townsend erkent dat de bevindingen beperkt zijn omdat ze geen rekening houden met deze grote veranderingen in het genoom. Het is mogelijk, zegt hij, dat het percentage puntmutaties veroorzaakt door blootstelling aan het milieu, in tegenstelling tot intrinsieke factoren, ongeveer hetzelfde is voor deze andere soorten mutaties, zodat de conclusies grotendeels hetzelfde zouden zijn. Maar die hypothese moet nog worden bevestigd. ‘We zullen in de toekomst nog meer te weten komen, maar dit is onze eerste manier om het te doen', zegt Townsend.

Metabole omgeving

Bovendien blijft het bepalen van de causaliteit bij kanker een complexe taak. Als een kankerveroorzakende mutatie niet de signatuur heeft van een blootstelling aan een kankerverwekkende stof, dan betekent dat niet dat de kankerverwekkende stof niet tot de kanker heeft bijgedragen. Het betekent dat die niet tot die mutatie heeft bijgedragen, aldus DeGregori. De blootstelling aan het milieu kan indirect verantwoordelijk zijn geweest voor het bevorderen van de ontwikkeling van de kanker door de omgeving van de gemuteerde cel te veranderen, stelt hij. Roken bijvoorbeeld verandert de omgeving in de long van een roker, zodat een gemuteerde cel in die long zich anders zou gedragen dan dezelfde cel in de long van een gezonde niet-roker. De omgeving van een cel beïnvloedt zijn gedrag en zijn vermogen om zich te vermenigvuldigen.

Townsend is het ermee eens dat deze context belangrijk is: op dezelfde manier veroorzaken (of voorkomen) zwaarlijvigheid, lichaamsbeweging of alcoholgebruik misschien niet direct mutaties, maar deze factoren veranderen de metabole omgeving in het lichaam en veranderen daardoor ook het risico op kanker. Bij toekomstige werkzaamheden zal rekening moeten worden gehouden met deze bredere context. Toekomstig werk zal zich ook uitstrekken tot meer kankertypes naarmate meer kankergenomen gesequenced worden en beschikbaar worden.

Ondanks deze beperkingen zou deze nieuwe methode inzicht kunnen verschaffen in het eeuwenoude probleem van de resistentie van kanker tegen behandeling: vaak reageert een tumor aanvankelijk op een behandeling, maar komt hij na verloop van tijd terug. Dat komt doordat veel chemotherapieën zelf mutatiebevorderend zijn. De hoop is dat de mutaties schadelijker zijn voor kankercellen, die vaak niet over goede DNA-reparatiemechanismen beschikken, dan voor gezonde cellen. Maar sommige van die door de behandeling veroorzaakte mutaties kunnen de tumor in staat stellen resistentie tegen de behandeling te ontwikkelen. Townsend en zijn collega's hebben onlangs hun evolutionaire model gebruikt om precies vast te stellen welke mutaties veroorzaakt door behandeling in een bepaalde tumor verantwoordelijk zijn voor de resistentie tegen die behandeling - en zo te weten te komen welke combinaties of reeksen van behandelingen gebruikt of vermeden moeten worden.

Het vermogen van de methode om de oorzaken van kanker op het niveau van individuele patiënten aan te pakken - iets wat voorheen niet mogelijk was - betekent dat het uiterst nuttig zou kunnen zijn in rechtszaken, zeggen de onderzoekers. Het is bijvoorbeeld heel moeilijk te bewijzen dat een cluster van kankergevallen in een gemeenschap veroorzaakt werd door blootstelling aan vervuiling of een nabijgelegen toxische afvalstortplaats. Maar door met deze methode naar de tumoren van kankerpatiënten te kijken, kunnen oorzakelijke verbanden worden gelegd tussen blootstelling en de tumor van een specifieke patiënt, wat implicaties kan hebben voor de wettelijke aansprakelijkheid.

‘Als dit beschikbaar was geweest toen de tabaksrechtszaken nog liepen, zou het ongelooflijk nuttig zijn geweest om te kunnen zeggen: 'Hier is de signatuur van het roken van tabak op de tumoren van al deze patiënten; je kunt niet zeggen dat dit alleen maar een bijwerking is'’, aldus Townsend. ‘Het is fijn om een direct verband te hebben tussen de tumor zelf en de mutagenen die hem hebben veroorzaakt.’