Grote schoonmaak in je hersenen: een kwestie van logistiek

Je hebt een drukke examenperiode voor de boeg en zit dagenlang te blokken op je kot. Tussen het studeren door moet je natuurlijk eten, drinken, slapen en af en toe ook feesten. Vuile borden, pizzadozen, koffiekopjes en oude notities stapelen zich langzaam op. Hoe intensiever je je kot gebruikt, hoe meer rommel er ontstaat. Als je helemaal niets opruimt, vind je op den duur je cursussen niet meer terug en wordt studeren steeds moeilijker.

Opruimen tijdens de blok lijkt misschien het perfecte uitstelgedrag, maar helemaal zonder kan je ook niet. Regelmatig moet je afval weggooien en plaats maken voor wat je nog nodig hebt om goed te kunnen studeren.

Iets gelijkaardigs gebeurt voortdurend in de kleine verbindingen tussen de zenuwcellen in onze hersenen: de synapsen.

Ook synapsen moeten opruimen

Synapsen zijn piepkleine contactpunten waarmee zenuwcellen informatie aan elkaar doorgeven. Dat vergt veel energie en zorgt voor heel wat slijtage. Eiwitten en andere onderdelen die worden gebruikt, raken beschadigd en moeten op tijd vervangen of gerecycleerd worden.

Een van de biologische processen die daarbij helpen, heet autofagie, een term uit het Grieks die letterlijk ‘zelf-eten’ betekent. Daarbij breekt de cel beschadigde of overbodige onderdelen af, waarna de vrijgekomen bouwstenen opnieuw kunnen worden gebruikt. Zo helpt autofagie de inhoud van een cel voortdurend te onderhouden en te vernieuwen. Ook in synapsen vindt autofagie plaats.

Dat is belangrijk, want synapsen staan daarbij voor een bijzondere uitdaging: ze liggen vaak ver weg van het cellichaam, waar veel van de centrale infrastructuur van de zenuwcel zich bevindt. Bij sommige menselijke zenuwcellen kan die afstand zelfs meer dan een meter bedragen. En bij een giraf nog veel meer! Daarom kunnen synapsen niet voor al hun onderhoud op het verre cellichaam rekenen en beschikken ze ook zelf over mechanismen om lokaal hun afval op te ruimen.

Dat onderhoud moet echter zorgvuldig in balans blijven. Wetenschappers brengen verstoringen in de systemen waarmee zenuwcellen hun onderdelen opruimen en recycleren in verband met verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson.

Klein brein, grote vragen

Samen met mijn collega's onderzoeken we deze processen in een verrassend klein brein: dat van de fruitvlieg. Inderdaad, dat vervelende beestje dat rond je GFT-afval vliegt. Op het eerste gezicht lijkt een fruitvlieg weinig gemeen te hebben met ons. Terwijl onze hersenen naar schatting zo'n 86 miljard zenuwcellen tellen, doet een fruitvlieg het met amper 140.000. Toch zijn veel fundamentele processen in onze cellen, en dus ook in onze zenuwcellen, doorheen de evolutie bewaard gebleven.

Fruitvliegen hebben bovendien een groot voordeel voor onderzoekers. We kunnen hun genen heel gericht uitschakelen of veranderen en vervolgens kijken welk effect dit heeft op de werking van hun zenuwcellen en synapsen. Zo kunnen we stap voor stap achterhalen welke genen een rol spelen in het opruimsysteem en wat er in synapsen gebeurt wanneer dat systeem verstoord raakt.

Opruimen met afstandsbediening

Denk nog even aan je kot. Om al die rommel die je tijdens het studeren hebt verzameld buiten te krijgen, heb je vuilniszakken nodig. Maar stel nu dat je plots veel meer vuilniszakken geleverd krijgt. Ga je daardoor ook meer opruimen? Neen! Je gaat zeker niet spontaan een opruimfanaat worden. Bij synapsen blijkt dat verrassend genoeg anders te werken.

Synapsen kunnen lokaal aan autofagie doen, maar de onderdelen die ze daarvoor nodig hebben, worden vanuit het cellichaam over een aanzienlijke afstand door het axon tot bij de synaps gebracht. Door onze fruitvliegen te bestuderen, ontdekten we dat het eiwit Rab39 een belangrijke rol speelt in die aanvoer. Rab39 bevindt zich vooral in het cellichaam en beïnvloedt hoeveel materiaal voor autofagie naar de synaps wordt vervoerd. Dat materiaal reist in kleine transportblaasjes door het axon. Wanneer Rab39 ontbreekt, worden veel meer van deze blaasjes naar de synaps getransporteerd. Tegelijk neemt daar de autofagie toe.

Dit is interessant omdat een zeldzame mutatie in het menselijke Rab39B-gen in verband is gebracht met een vorm van de ziekte van Parkinson die al op jonge leeftijd ontstaat. Die mutatie zorgt ervoor dat er veel minder van het Rab39B-eiwit aanwezig is.

Autofagie gebeurt dus lokaal aan de synaps, maar wordt niet alleen daar georganiseerd. We ontdekten dat de aanvoer van materiaal voor die grote schoonmaak ook vanop afstand, uit het cellichaam, wordt geregeld. En precies deze aanvoer blijkt mee te bepalen hoeveel er in de synaps wordt opgeruimd.

Te veel van het goede

Als autofagie beschadigd en overbodig materiaal afbreekt, zou je denken dat meer autofagie een goede zaak is. Maar denk opnieuw aan je kot. Helemaal niet opruimen is geen goed idee. Je zal al snel in de rommel verdrinken, maar dat betekent niet dat alles wat je tegenkomt de vuilnisbak in moet. Als je toch overenthousiast wordt en tijdens je grote schoonmaak zelfs cursussen weggooit die je nog nodig hebt voor je examen, schiet je je doel voorbij.

Ook in onze fruitvliegen bleek meer autofagie niet noodzakelijk beter. Wanneer Rab39 ontbrak, zagen we een toename van de autofagie in synapsen. Maar tegelijk gingen synapsen van zenuwcellen die dopamine aanmaken verloren. Dat is relevant voor de ziekte van Parkinson, waarbij net dit type zenuwcellen bijzonder kwetsbaar is en afsterft.

Waarom te veel autofagie uiteindelijk schadelijk kan worden voor synapsen, begrijpen we nog niet goed. Misschien worden eiwitten afgebroken die de synaps nog nodig heeft voor haar functie. Welk materiaal wordt afgebroken, wat blijft achter en hoe verandert daardoor de werking van de synaps? Dat proberen we nu verder uit te zoeken. Wat onze resultaten wel laten zien, is dat synapsen hun grote schoonmaak zorgvuldig in balans moeten houden: niet te weinig, maar ook niet te veel.

Kan een synaps zelf bestellen?

Denk nog een laatste keer aan je kot. We weten nu dat de levering van vuilniszakken meebepaalt hoeveel je opruimt. Maar kan je ook zelf aangeven hoeveel je er nodig hebt? Na een stevig kotfeest misschien wat meer, tijdens de grote vakantie, wanneer je niet altijd op kot bent, wat minder. En precies dat willen we nu weten: kunnen synapsen aan het cellichaam doorgeven hoeveel materiaal voor autofagie ze op een bepaald moment nodig hebben? Als we verder ontrafelen hoe de aanvoer van dat materiaal wordt geregeld, begrijpen we ook beter hoe synapsen hun grote schoonmaak in balans houden en wat er gebeurt wanneer die balans verstoord raakt.