Leren van wormen: een moleculaire schakelaar voor herinneringen

Wetenschappers zijn al decennia lang gefascineerd door het geheugen, maar tot op vandaag begrijpen we de moleculaire basis hiervan nog niet volledig. Door onderzoek te doen op de rondworm C. elegans, ontdekten we hoe een klein signaalmolecule, bekend als Neuromedine U, een sleutelrol speelt in het oproepen van herinneringen.

Leren uit ervaring is van levensbelang omdat we later, wanneer we in een soortgelijke situatie komen, onze keuzes en ons gedrag kunnen aanpassen. Dit geldt ook voor onaangename of negatieve ervaringen. Als je ziek bent geworden van een bepaald type voedsel of drank, zal je dat bij een nieuwe gelegenheid links laten liggen. Een situatie die je in het verleden als ongemakkelijk hebt ervaren, zal je eveneens vermijden. Zowel positieve als negatieve ervaringen komen in ons brein tot stand doordat zenuwcellen met elkaar communiceren via signaalmoleculen. Eén van deze signaalmoleculen is een klein eiwit, een neuropeptide, genaamd Neuromedine U. Terwijl onderzoekers al lange tijd vermoeden dat dit neuropeptide belangrijk is voor het leergedrag bij de mens, bleef de exacte werking van dit signaalmolecule onbekend. In mijn doctoraatsonderzoek onder leiding van Isabel Beets en Liliane Schoofs aan de KU Leuven, lichtte ik een tipje van deze sluier. Ik bestudeerde daarvoor de werking van Neuromedine U in het minibrein van de rondworm Caenorhabditis elegans (C. elegans).

Wormen bestuderen om het menselijk brein beter te begrijpen

Het menselijk brein is uiterst complex en opgebouwd uit miljarden zenuwcellen. Hierdoor kunnen complexe biologische processen zoals leren en geheugen in ons brein moeilijk bestudeerd worden. Het brein van de kleine rondworm C. elegans bevat slechts 302 zenuwcellen, maar toch produceert dit minibrein signaalmoleculen die zeer gelijkaardig zijn aan die in het menselijk brein. Door hersenonderzoek op C. elegans kunnen we daarom meer te weten komen over de werking van onze hersenen. Bovendien is de worm in staat om te leren uit voorgaande ervaringen. Het diertje kan bijvoorbeeld omgevingsprikkels associëren met onaangename gebeurtenissen.

C. elegans is in staat een eenvoudige keuze te maken tussen de aan- en afwezigheid van zout. Dit wordt in het laboratorium getest door wormen de keuze te geven om naar een zoutrijke of zoutarme omgeving te kruipen.

Wormen zijn van nature aangetrokken tot zout en associëren dit met de aanwezigheid van voedsel. Wanneer echter zout wordt aangeboden in afwezigheid van voedsel, leert het diertje een negatieve associatie. Wormen zijn dan niet langer aangetrokken tot zout, maar verkiezen een zoutarme omgeving. Wellicht doet dit een belletje rinkelen: het leergedrag dat door de Russische psycholoog Ivan Pavlov eind 19ᵈᵉ eeuw werd ontdekt bij honden, kan ook bij wormen worden vastgesteld.

Zo worm, zo mens?

We ontdekten dat dit leergedrag bij de worm wordt gereguleerd door een klein signaalmolecule in de hersenen, een neuropeptide, gekend als Neuromedine U. Wormen die geen Neuromedine U aanmaakten, bleken niet in staat het zout in afwezigheid van voedsel als een onaangename ervaring te herinneren. Deze ontdekking zette ons aan om verder onderzoek te doen naar de werking van Neuromedine U. Door de aanwezigheid van het signaalmolecule weer te herstellen in specifieke zenuwcellen bij C. elegans leerden we dat Neuromedine U werkt als een boodschappermolecule tussen verschillende zintuiglijke zenuwcellen. Deze zenuwcellen reageren op de aanwezigheid van zout in de omgeving. Als we de cellen uitschakelen, wordt het zout niet langer vermeden. Deze zenuwcellen blijken dus essentieel voor het leergedrag. Door de vrijgave van Neuromedine U tijdelijk te blokkeren, ontdekten we dat dit signaalmolecule nodig is om de negatieve herinnering aan het zout in de afwezigheid van voedsel weer op te halen. We vermoeden dat wormen die geen Neuromedine U aanmaken wel degelijk in staat zijn om het verband tussen zout en een negatieve ervaring te leren, maar dat ze deze herinnering niet kunnen oproepen. Ze lijken de negatieve associatie dus gewoon te “vergeten”. Neuromedine U stelt het brein van de worm dus in staat om eerdere ervaringen te verwerken tot bruikbare herinneringen.

Door genetische manipulatie lichten de zenuwcellen die het signaalmolecule Neuromedine U produceren op. Zo kan er precies nagegaan worden hoe deze zenuwcellen reageren op de aanwezigheid van zout in de omgeving.

Dat het signaalmolecule Neuromedine U een heel specifieke rol in het geheugenproces speelt, is een belangrijk inzicht. Het doet ons vermoeden dat meer neuropeptiden betrokken zijn bij het oproepen van herinneringen. Deze bevindingen vormen een goed vetrekpunt om de functie van Neuromedine U tijdens het geheugenproces in het menselijk brein te bestuderen. Neuromedine U komt immers bij veel dieren voor, ook bij de mens. Onze herinneringen, en zeker deze aan negatieve gebeurtenissen, zijn diep in ons brein verankerd. Ze hebben een grote invloed op ons functioneren en welzijn, en kunnen mee aan de basis liggen van angst en depressie. Een goede kennis van de moleculaire basis van deze processen leert ons het menselijk brein beter te begrijpen.

Het onderzoek werd gepubliceerd in het vakblad Nature Communications, en de tekst is beschikbaar via https://www.nature.com/articles/s41467-020-15964-9

Het onderzoek werd gefinancierd door de European Research Council (Grant 340318), het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek – Vlaanderen (FWO) en de KU Leuven (C14/15/049).